21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 閆碩

乳腺癌是威脅我國女性健康最常見的惡性腫瘤之一。其中，激素受體陽性/HER2陰性（HR+/HER2-）在乳腺癌確診病例中約占70%，是最常見的亞型。

該亞型生物學(xué)行為相對惰性，早期可溝通手術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療獲得良好預(yù)后，然而一旦進(jìn)入晚期階段，治療窗口急劇縮窄。對于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者來說，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療成為最新指南認(rèn)可的一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案。

盡管部分患者治療效果較好，但整體5年生存不足50%，一些患者最終仍會出現(xiàn)耐藥，面臨著疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的情況?！霸贖R+/HER2-晚期乳腺癌患者的耐藥上，最關(guān)鍵的就是PAM通路（PI3K/AKT/mTOR）的突變，在后續(xù)的治療中，PAM通路抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療，會達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥的療效，達(dá)到更好、更長地控制腫瘤的效果?！敝袊R床腫瘤學(xué)會（CSCO）副理事長、江蘇省人民醫(yī)院副院長、江蘇省婦幼保健院執(zhí)行副院長殷詠梅教授向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道指出。

西安交通大學(xué)藥學(xué)院副院長方宇教授向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道指出，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在耐藥后治療費(fèi)用比較高，需要多層次的醫(yī)療保障體系作為支撐。事實(shí)上，對于此類創(chuàng)新藥物，我國正積極探索“醫(yī)保托底，商業(yè)保險(xiǎn)介入”的模式：基本醫(yī)保盡力而為、量力而行，商業(yè)保險(xiǎn)積極參與到創(chuàng)新藥的支付中，以減輕患者沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并進(jìn)一步提升其臨床獲益。

耐藥困境仍需突破

2024年國家癌癥中心發(fā)布的資料顯示，乳腺癌發(fā)病率位居我國女性惡性腫瘤的第二位。早期乳腺癌患者5年生存率可達(dá)90%以上，但其中約30%的早期乳腺癌患者會進(jìn)展為晚期，而晚期乳腺癌患者的5年生存率僅為20%。

HR+/HER2-乳腺癌是最常見的亞型，約占所有乳腺癌病例的70%。近年來隨著研究的逐步深入，HR陽性乳腺癌已進(jìn)入到多樣化精準(zhǔn)診療時(shí)代。目前對于HR+/HER2-晚期乳腺癌來說，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療是一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

臨床上，部分晚期乳腺癌患者會對CDK4/6抑制劑和目前的內(nèi)分泌療法產(chǎn)生耐藥性。一旦出現(xiàn)耐藥這種情況，治療選擇就會相對有限，并且生存率較低。

在HR+/HER2-乳腺癌中，PAM（PI3K/AKT/mTOR）信號通路過度激活是內(nèi)分泌治療、化療、CDK4/6抑制劑耐藥的重要機(jī)制之一，會促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移，影響患者的長期生存、增大疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，帶來不良預(yù)后。

分子機(jī)制研究顯示，中國人群約57%的HR陽性、HER2陰性乳腺癌患者攜帶PIK3CA、AKT1或PTEN改變，其中攜帶PTEN或AKT1改變的比例高達(dá)8.4%和7.7%。因此，針對PAM信號通路的創(chuàng)新治療策略，是推動晚期乳腺癌精準(zhǔn)診療發(fā)展的關(guān)鍵突破口。

殷詠梅教授介紹道，在相關(guān)研究中，最早于十多年前便有針對PAM通路下游mTOR抑制劑的探索。隨后，也涌現(xiàn)了諸多克服內(nèi)分泌耐藥的靶向治療藥物，如AKT抑制劑、PI3K抑制劑等。她強(qiáng)調(diào)，當(dāng)前內(nèi)分泌治療依然是乳腺癌治療的基石，創(chuàng)新靶向藥物則在后續(xù)治療中發(fā)揮著很大作用，可進(jìn)一步延長內(nèi)分泌治療獲益。根據(jù)臨床研究顯示，相較于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療，創(chuàng)新靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療的方案療效顯著提升，可達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥效果，為患者帶來更好、質(zhì)量更高的臨床獲益，這些進(jìn)展正改變臨床實(shí)踐。

針對HR+/HER2-乳腺癌患者發(fā)生PAM通路改變時(shí)，需要及時(shí)進(jìn)行精準(zhǔn)的基因檢測來指導(dǎo)后續(xù)的精準(zhǔn)治療方案。

“對于初診的早期乳腺癌患者，我們目前并沒有指南強(qiáng)求其去做基因方面的檢測。但是對于HR+/HER2-早復(fù)發(fā)的患者，也就是在輔助治療期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，或者在輔助治療五年結(jié)束后還不到一年之內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌患者，我們推薦她做PAM通路的檢測?！币笤伱方淌诒硎?，積極參與基因檢測，可以指導(dǎo)制定更為個(gè)性化和有效的治療方案，從而改善患者預(yù)后，為精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。

如何提高創(chuàng)新藥可及？

毋庸置疑，精準(zhǔn)靶向PI3K/AKT/mTOR（PAM信號）通路的創(chuàng)新療法，正進(jìn)一步引領(lǐng)精準(zhǔn)治療新格局。

事實(shí)上，以“分型精準(zhǔn)治療”為代表的治療理念大大提升了患者預(yù)后，已成為晚期乳腺癌的主流治療理念。不少研究指出，及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)診斷乳腺癌不同臨床亞型，并針對性地為個(gè)體制定精準(zhǔn)治療方案，選擇安全有效的治療手段，能夠顯著延長乳腺癌患者生存時(shí)間并提高生活質(zhì)量。

但不容忽視的是，創(chuàng)新藥物可及性低，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較為沉重：新型靶向藥物雖然療效明確，但多數(shù)仍未納入醫(yī)保目錄或商業(yè)報(bào)銷機(jī)制缺失，價(jià)格高昂?！爸烙兴帯苜I得起藥——用得起整個(gè)療程”的鏈路未打通，患者即便知道，也難以觸達(dá)。

因此，臨床上迫切需要提升創(chuàng)新藥物的可及可支付，提升患者用藥依從性，從而改善更多患者的生存質(zhì)量。近些年，基本醫(yī)保在支持創(chuàng)新藥全鏈條方面不遺余力，也在提高HR+/HER2-晚期乳腺癌藥物可及性方面持續(xù)發(fā)力，有效推動了價(jià)值購買和戰(zhàn)略購買。

方宇教授表示，基本醫(yī)保集中力量辦大事，與企業(yè)通過國談進(jìn)行博弈，最終達(dá)成共識，這使得過去相對比較貴的、患者難以負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新藥，通過基本醫(yī)保大幅降低患者自付比例，分擔(dān)了患者的治療費(fèi)用。

同時(shí)，基本醫(yī)保承擔(dān)著醫(yī)療資源配置的導(dǎo)向職責(zé)。這一職責(zé)在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)應(yīng)用于醫(yī)療資源分配后更為明顯。因?yàn)獒t(yī)療資源本身的有限性與醫(yī)療需求的無限性之間存在矛盾，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)通過科學(xué)評估，能幫助醫(yī)保篩選出性價(jià)比更高的藥物。這不僅提升了整體資源利用率，更讓包括晚期乳腺癌耐藥患者在內(nèi)的更多患者獲得更優(yōu)的治療選擇。如今，涌現(xiàn)的諸多First-in-class（首創(chuàng)一類）靶向創(chuàng)新藥物，不論是從作用機(jī)制、臨床獲益還是良好的安全性等方面，都能很好地體現(xiàn)國家醫(yī)保局所強(qiáng)調(diào)的真創(chuàng)新。如果能將其納入醫(yī)保，那么目錄中就會有越來越多的藥品可供乳腺癌患者選擇，實(shí)現(xiàn)真正為價(jià)值買單，將有限資金花在刀刃上，真正提升患者獲益。

“這也體現(xiàn)了基本醫(yī)?！；?、保公平’的導(dǎo)向，無論是對晚期乳腺癌耐藥患者，還是對兒童罕見病用藥群體，基本醫(yī)保在以往追求效率的基礎(chǔ)上，正逐漸加大對特定疾病亞型或小眾人群的支持力度?！狈接罱淌谡f。

但PAM通路創(chuàng)新藥在納入醫(yī)保的過程中也面臨一些問題，在方宇教授看來，最大的障礙是如何在藥物定價(jià)和患者的可及之間找到平衡。創(chuàng)新藥物前期研發(fā)階段投入巨大，如果后期沒有解決好定價(jià)問題，使得產(chǎn)品的生命周期還沒有進(jìn)入相應(yīng)的平衡點(diǎn)，便因自身或競品進(jìn)入集采而導(dǎo)致難以收回研發(fā)成本，將不利于企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。

殷詠梅教授指出，為提高PAM通路創(chuàng)新藥的可及性，一方面，可以將這些創(chuàng)新藥物納入醫(yī)保，通過國談把價(jià)格降下來。另一方面，豐富商業(yè)保險(xiǎn)保障體系，包括惠民保、省級特色商業(yè)保險(xiǎn)及各類常規(guī)商業(yè)健康保險(xiǎn)，通過多元支付的方式降低患者自付壓力。此外，患者也可以通過臨床研究接受創(chuàng)新藥治療。